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发布时间：2020-05-23 16:26所属平台：学报论文发表咨询网浏览： 次
肺癌作为我国最常见的恶性肿瘤，恶性程度高，预后差，发病率和死亡率呈逐年增加趋势，5年生存率不足20%，是目前相关临床及基础研究的重点[1-3]。中国在癌症的治疗、预防和筛查方面，与部分发达国家相比仍存在较大的差距，加上人口基数较大，存在空气污染、吸
肺癌作为我国最常见的恶性肿瘤，恶性程度高，预后差，发病率和死亡率呈逐年增加趋势，5年生存率不足20%，是目前相关临床及基础研究的重点[1-3]。中国在癌症的治疗、预防和筛查方面，与部分发达国家相比仍存在较大的差距，加上人口基数较大，存在空气污染、吸烟及人口老龄化等现象，同时由于自身发病机制复杂不清，肺癌已成为一个严重威胁我国乃至全球公民的公共卫生问题。本文将对近年肺癌精准诊治研究中取得的研究进展进行综述。
1肺癌早期诊断策略的新进展
目前，对于肺癌筛查手段仍以低剂量螺旋计算机断层扫描(low-dosespiralCT，LDCT)为主，在2018年的一项随机对照肺癌筛查试验中再次证实了采用LDCT较胸部X线片对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌病死率下降20%[4-5]。尽管如此，寻找一种敏感性、特异性、重复性及可靠性高的检测方法仍为了近年来的研究热点。早在2017年，有学者通过检测循环血小板吸收的肿瘤RNA来诊断非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)证实其早期癌症诊断的准确率为81%，晚期癌症诊断的准确率为88%，而在符合年龄，吸烟状况和血液储存时间的验证对照组中，该检测方法的准确率高达91%[6]。
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2018年美国临床肿瘤学会年会上介绍了循环游离基因组图谱研究的中期结果，为游离DNA用于早期肺癌检查提供了进一步的证据。另有研究表明，肺癌患者血清外泌体中腺癌特异性miR-181-5p等，以及鳞状细胞癌特异性miR-10b-5p等可能是有效的早期非小细胞肺癌非侵入性诊断的生物标志物[7]。因此，随着各项诊断技术的发展，通过在更大人群中进行优化分析及验证，精准诊断策略将为肺癌的早期诊断提供新的理论依据及方法。
2精准治疗模式的新进展
伴随分子诊断的迅速发展，肺癌患者迎来了靶向和免疫治疗的新方法。2018年NCCN指南强烈建议所有的肺腺癌患者进行肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶检测，在初始诊断常规表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)，间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)和肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶检测结果为阴性时，应增加RET融合基因等多重基因检测指导。检测方法上，BENEFIT研究作为第一项基于循环肿瘤DNA(ctDNA)EGFR突变决策晚期肺腺癌一线治疗的研究验证了利用ctDNA进行EGFR突变检测筛选一线吉非替尼治疗的可行性，为血液基因检测指导个体化靶向治疗提供了更高级别的循证医学证据[8]。
2.1新辅助治疗的新进展
一直以来，由于局部晚期非小细胞肺癌患者具体分期以及病情的多变，新辅助治疗通常被认为是可手术局部晚期患者的最佳治疗方案。目前，免疫和靶向治疗等措施在新辅助治疗中也展现出良好的效果。一项PD-1单抗作为新辅助免疫治疗的试验显示，应用1～2次纳武单抗新辅助治疗的不良反应可接受，不会导致手术时间的延迟，45%手术患者达到了主要病理缓解[9]。除此以外，NEOSTAR研究(主要病理缓解达31%)、NADIM研究(主要病理缓解达80%)等均是新辅助免疫治疗的临床试验，其结果也为NSCLC的新辅助治疗提供新希望。虽然靶向治疗已经广泛运用于晚期NSCLC的治疗当中，但是新辅助靶向治疗在局部晚期患者中的疗效仍未得到广泛认可。2018年一项基于克唑替尼新辅助治疗ALK阳性的局部晚期NSCLC患者的研究显示，患者在克唑替尼新辅助治疗后手术前可以彻底消除循环系统残留的肿瘤细胞，且手术完全切除率高，不影响术后克唑替尼的一线使用[10]。因此，新辅助靶向治疗仍需进一步探索。
2.2辅助治疗的新策略
人们对于辅助治疗降低患者术后局部及远处转移概率，延长患者生存期、改善预后等方面已有较多认识并形成了相应的实践规范。术后辅助靶向治疗是目前研究的热点，在一些前瞻性试验中也提示了其在肺癌治疗中的应用前景。ADJUVANT研究显示，EGFR突变的可切除Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者术后应用吉非替尼靶向辅助治疗在无复发生存期和不良事件发生率上均较标准化疗组有优势[11]。
在此基础上，SELECT研究提示在完全切除术后合并EGFR阳性早期NSCLC患者辅助厄洛替尼治疗中位无病生存期达88%，复发后厄洛替尼仍有效[12]。虽然这两项研究未获得最终总生存结果，但也为肺癌的术后靶向辅助治疗的可行性提供了参考依据。相比而言，EVAN研究应用厄洛替尼与化疗作为ⅢA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗，在生存获益趋势方面展现出良好的有效性和安全性[13]。
2.3晚期非小细胞肺癌治疗的新策略
晚期NSCLC最佳治疗方案取决于肿瘤活检及病理评估，从传统化疗到靶向治疗，再到免疫治疗，不断涌现出新的个体化治疗策略。
2.3.1靶向治疗新策略ARCHER1050
研究提示：达克替尼较吉非替尼能显著延长EGFR阳性NSCLC患者的总生存[14-15]。而对于ALK阳性患者而言，一线使用克唑替尼是过去公认的治疗策略。关于布加替尼的Ⅲ期临床研究ALTA-1L发现在未接受AKL抑制剂治疗的ALKALK阳性NSCLC患者中，布加替尼较克唑替尼显著延长PFS，有望为此类患者的一线治疗提供新选择[16]。已知，临床上20%～30%的患者接受EGFR-TKIs治疗会出现原发耐药。张力[17]教授团队的一项队列研究揭示了EGFR-TKIs原发耐药的机制：在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，共存突变广泛存在(包括PIK3A、BRAF、MET、MYC、CDK6及CTNNB1)，且与EGFR突变NSCLC患者的EGFR-TKIs原发耐药相关。
其中，EGFR21号外显子缺失的患者共存突变的发生率更高。同时发现研究中基线时存在EGFRT790M突变的患者也与第一代EGFR-TKIs疗效较差有关，这也为奥希替尼用于EGFR突变NSCLC一线治疗提供了理论基础。2018年JCO发表了EGFR耐药相关的第二种类型——cMET扩增的治疗策略：EGFR抑制剂吉非替尼和cMET抑制剂卡马替尼联合，该研究首次认定了cMET扩增可作为EGFR耐药的NSCLC患者的疗效预测生物标志物，其预测效能接近50%。同时，cMET蛋白高表达可作为参考[18]。
2.3.2免疫治疗
免疫治疗在晚期NSCLC的地位不断提升，从一线单药研究到联合化疗、抗血管生成治疗等研究的进展，为临床精准治疗提供了更多的选择和思考。2018年的美国临床肿瘤学会年会上，KEYNOTE-042研究将帕博利珠单抗的应用人群扩展至晚期NSCLCPD-L1TPS评分≥1%并且没有驱动基因的患者。
结果显示，帕博利珠单抗较多西他赛显著改善总生存率;对于既往未经治疗的PD-L1TPS≥50%(高表达)的转移性NSCLC患者，较以铂类为基础化疗显著改善PFS和总生存率;对于既往未经治疗的转移性NSCLC患者(无论PD-L1表达情况)，帕博利珠单抗联合以铂类较单纯化疗显著改善总生存率。除此以外，KEYNOTE-189研究显示若EGFR或ALK突变阴性，帕博利珠单抗与培美曲塞和铂类药物的诱导治疗和培美曲塞维持治疗相比，具有显著延长的总生存率和PFS，以及显著提高缓解率的作用[19]。KEYNOTE-407研究将帕博利珠单抗联合化疗的应用人群由腺癌扩展至转移性鳞状NSCLC。
因此，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇/白蛋白紫杉醇可能成为(不论其PD-L1表达情况)新的一线标准治疗方案[20]。除了PD-1单抗，PD-L1单抗——阿特珠单抗联合卡铂-紫杉醇或白蛋白紫杉醇与卡铂+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC的随机Ⅲ期研究IMPOWER-131中初步结果提示了联合阿特珠单抗的PFS获益，尤其在PD-L1高表达亚组中更明显。同时，IMPOWER-132研究也初步提示了阿特珠单抗联合卡铂/顺铂+培美曲塞一线治疗Ⅳ期非鳞NSCLC的PFS的获益和安全性。
血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗联合化疗已被批准用于包括晚期转移性NSCLC在内的多种肿瘤治疗[21]。IMPOWER-150研究提示阿特珠单抗联合化疗(卡铂和紫杉醇)再联合贝伐珠单抗治疗初治晚期非鳞NSCLC相比于不联合贝伐珠单抗在疗效和安全性方面差异有显著性和临床获益，同时，在基线伴有肝转移和EGFR/ALK基因突变的关键亚组分析中观察到明显临床获益，是目前为止第一个在EGFR/ALK突变阳性的患者中观察到免疫治疗可以带来获益的随机临床研究。
近10年来，在同步放化疗基础上进行的一系列研究都没有显著改善局部晚期NSCLC的疗效，而PACIFIC研究提示对于完成同步放化疗、一般情况良好的不可切除Ⅲ期局部晚期NSCLC患者，Durvalumab是一种新的选择[22]。
3疗效评估的新进展
血浆中肿瘤突变负荷(tumormutationburden，TMB)可稳定预测免疫治疗效果，但受到组织量及组织活检适应证的限制。因此，基于血液的疗效预测方法日益凸显了其优势。2018年在两个PD-L1抑制剂Tecentriq治疗非小细胞肺癌的临床研究中确定了组织TMB(tTMB)与血液TMB(bTMB)的正相关性，发现bTMB可以良好的预测患者能否从PD-L1抗体治疗中获益[23]。除此之外，ctDNA早期用于评估肺癌免疫治疗反应也被寄予厚望，Sarah等[24]认为ctDNA水平下降是治疗有效的早期标志。
4小结与展望
综上所述，随着精准诊治水平的不断突破，NGS等液体活检技术有望实现肺癌的早期发现和疗效的实时监测，寻找提高诊断准确性的方法将有助于其更好地应用于临床。治疗上，对于驱动基因阳性的人群，TKI药物的地位仍无可撼动，如何根据临床实际选择方案是肺癌治疗中需要不断探索的问题。
随着免疫疗法的逐步突破，转化研究的深入，更多靶点的发现，未来的精准治疗将更好地指导患者治疗。对于联合方案的探索与优化，加强治疗相关疗效评价的标准制订、不良反应的控制与监测、探索多种标志物联合检测及动态监测的可行性仍是目前研究的重点和难点。随着研究的不断突破，将为肺癌的精准个体化治疗的发展提供新思路。
参考文献：
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《精准医学诊治模式下的肺癌诊治现状与未来》