学术咨询服务正当时学报期刊咨询网是专业的学术咨询服务平台！
发布时间：2021-07-05 17:07所属平台：学报论文发表咨询网浏览： 次
[摘要]移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease，GVHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)患者非复发死亡的主要原因，但其发生机制仍不清楚，且缺乏有效的治疗手段。近年来，研究发现白介素-10(interleuki
[摘要]移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease，GVHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)患者非复发死亡的主要原因，但其发生机制仍不清楚，且缺乏有效的治疗手段。近年来，研究发现白介素-10(interleukin-10，IL-10)在GVHD的发生与发展中具有重要的免疫调节作用，但关于IL-10在GVHD发病中作用的观点仍存在不少矛盾之处。因此，本文就国内外关于IL-10的免疫调节及其在GVHD发病中作用的研究进展作一综述。
[关键词]异基因造血干细胞移植;移植物抗宿主病;白介素-10;免疫调节
异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)是目前能够根治恶性血液病、遗传性疾病和某些自身免疫系统疾病的主要方法，移植后维持稳定的移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia，GVL)可使患者获得长期缓解，而移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease，GVHD)却严重影响了患者的生存质量甚至危及生命[1,2]。
IL-10是由多种免疫细胞和少数非免疫细胞产生的细胞因子，是目前公认的炎症与免疫抑制因子，具有双向免疫调节作用[3]。最近，越来越多的研究表明IL-10在GVHD的发生与发展中扮演了重要角色，但是目前关于IL-10在GVHD发病中作用的研究结果仍存在争议[4,5]。深入了解IL-10的免疫调节功能及其在GVHD发病中的作用，有望为GVHD预防与治疗提供新的思路。本文就国内外关于IL-10的免疫调节机制及其在GVHD发病中作用的研究进展作一综述。
1.IL-10的生物学特性和免疫调节功能
1.1IL-10的生物学特性
IL-10是具有双向免疫调节作用的炎症与免疫抑制因子，可来源于T细胞、B细胞、巨噬细胞及单核细胞等免疫细胞，也可来源于一些非免疫细胞如上皮细胞和肿瘤细胞，不同细胞来源的IL-10介导了不同的免疫调节作用[6]。IL-10的活性是由IL-10受体(IL-10R)介导，该受体由IL-10R1和IL-10R2异源二聚体组成。IL-10R1的表达主要局限于T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞，IL-10R2则几乎在所有细胞上均有表达[7]。但是IL-10与IL-10R1亲和力较高，与IL-10R2结合较弱，这也导致了不同的细胞结合IL-10能力的不同[8]。IL-10与IL-10R1结合后诱导IL-10R2构象变化，进一步启动下游信号转导[9]。
IL-10与受体复合物的结合分别激活了与IL-10R1和IL-10R2相关的Janus酪氨酸激酶JAK1和TYK2，使受体的胞外末端磷酸化[10]，IL-10R1磷酸化为STAT1、STAT3募集提供位点，激活并启动IL-10的信号传导，发挥相应的生物学功能[11]。此外，IL-10基因具有多态性，目前研究最多的是两个二核苷酸重复序列：IL10.G和IL10.R，以及三个单核苷酸多态性：-1082(G/A)、-819(C/T)和-592(C/A)，IL-10的基因多态性与多种疾病的发病相关[12]。研究表明IL-10基因多态性也参与了GVHD的发生与发展，IL-10基因多态性可加重GVHD的发生率[13]，但也有研究认为IL-10基因多态性与GVHD的发生无关[14]，目前关于IL-10基因多态性与GVHD的发生尚存在分歧，有待进一步研究探索。
1.2IL-10的免疫调节功能
IL-10的分泌受微环境中的抗原、协同刺激信号、细胞因子、微生物等因素影响[15]。最近研究认为IL-10具有免疫抑制和免疫刺激双向免疫调节功能，其可以通过与不同免疫细胞亚群相互作用发挥不同的免疫调节功能：①通过树突细胞状细胞(dendriticcells，DC)发挥免疫抑制功能：IL-10能够抑制其表面的MHC-II分子和共刺激分子CD80和CD86的表达，从而抑制DC的抗原提呈能力[11];②通过辅助性T(Thelper，Th)细胞发挥免疫抑制功能：IL-10可以抑制Th1细胞分泌细胞因子从而调节Th1/Th2平衡，也可以抑制Th17的功能进而抑制炎症进展[16];③通过免疫抑制细胞发挥作用：IL-10能促进调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)细胞的分化，抑制效应T细胞发挥免疫抑制功能并增强Treg细胞分泌IL-10[17,18]。
另外，调节性B细胞(regulatoryBcell，Breg)分泌IL-10能够抑制DC活化、Th1/Th17极化并诱导Treg细胞分化[19];④通过B细胞发挥免疫刺激作用：IL-10能够刺激B细胞活化、增殖及分化为浆细胞，促进免疫球蛋白类别转换[20];⑤通过CD8+T细胞发挥免疫刺激作用：IL-10也被认为是CD8+T细胞增殖和分化的促进因子，在感染期间能够刺激CD8+T细胞增殖[8,21]。此外，研究认为IL-10的浓度可能是其发挥不同免疫生物学功能的重要因素之一。
低浓度的IL-10能够激活抗原提呈细胞(antigenpresentingcell，APC)和CD4+T细胞，高浓度的IL-10则诱导CD8+T细胞活化[22]。IL-10在不同疾病中扮演的角色也不同，例如在系统性红斑狼疮[23]中高浓度的IL-10对其有致病作用，而在哮喘[24]、炎症性肠病[25]中低表达的IL-10参与调控了疾病的发生。Salehi等[5]研究发现IL-10在移植后病情稳定患者中血清浓度升高，IL-10可能对同种异体移植物的长期存活有积极作用。但是，也有研究发现慢性排斥反应的患者缓解后IL-10浓度较低，IFN-γ水平较高[4]。因此，IL-10的免疫调节功能可能受IL-10的细胞来源、作用的靶细胞、IL-10的浓度以及微环境等因素影响[26]。
2.IL-10在GVHD发病中的作用
2.1IL-10基因多态性与GHVDGVHD分急性
GVHD(acutegraft-versus-hostdisease,aGVHD)和慢性GVHD(chronicgraft-versus-hostdisease,cGVHD)[27]。GVHD的发病机制非常复杂，多种免疫细胞及细胞因子是其发病的重要因素，其中IL-10参与了GVHD的全过程[28]。IL-10的产生除免疫刺激外，也受基因调控，IL-10基因在启动子区-1082、-819和-592位置具有多态性，可影响其转录、产生和分泌水平[29]。目前IL-10基因多态性与aGVHD或cGVHD发生风险相关性方面存在不同观点。有研究认为IL-10-592AA基因型受者发生Ⅱ-Ⅳ级aGVHD的概率低于AC和CC基因型患者，但受者的基因型与cGVHD的发生无关[30]。
也有研究认为IL-10-819C/T、-592A/C基因多态性与aGVHD的发生或严重程度无关，但IL-10-1082GG基因型与高风险发生aGVHD相关[29]。此外，受者IL-10-819CC、-592CC或供者IL-10-819CC多态性会导致IL-10分泌量降低和aGVHD发生率升高[13]。但是，Perovic等[31]研究中发现IL-10的3个基因多态性均与aGVHD的发生无关。同时，Kamel等[14]也发现，IL-10基因多态性与移植后aGVHD和cGVHD的发生均无关。IL-10的3个单核苷酸基因多态性与3个单倍型GCC、ATA、ACC密切相关[32]。不同的基因型可以影响IL-10产生的水平[31]。
在受者中，GCC/ATA基因型与高浓度IL-10有关并在aGVHD或cGVHD中产生保护作用，而携带GCC/GCC基因型的受者则表现IL-10浓度降低和aGVHD发生风险增加，另外100%携带ATA/ATA基因型的受者均发生cGVHD[33]。但在研究供者基因时发现，IL-10基因型(GCC/ACC和ACC/ATA)与aGVHD以及cGVHD的发病均无相关性[33]。因此，目前研究认为受者而非供者IL-10基因多态性对GVHD影响较大，且启动子区不同位点的基因表型对GVHD的影响不同。
2.2IL-10与树突状细胞
IL-10是DC耐受性的关键因子，由IL-10诱导产生的耐受性DC被称为DC-10[34]。DC-10可以通过促进Ⅰ型调节性T细胞(Tregulatorytype1cells，Tr1)的产生，在免疫介导的相关疾病中恢复其免疫耐受性[34]。而且，IL-10基因修饰的DC诱导的Tr1细胞可通过促进小鼠移植模型中Th1向Th2细胞转化而抑制GVHD的产生[35]。另外，研究发现利用同种异基因DC细胞诱导CD4+T细胞分化而来的Treg细胞，比直接新鲜分离的Treg细胞在小鼠异基因移植模型中对GVHD的抑制效应更加明显，能促进供鼠细胞的植入，显著提高受鼠移植物的长期存活率[36]。
2.3IL-10与辅助性
T细胞在GVHD发病中，IL-10作用于Th细胞的研究结果仍存在分歧。动物实验发现，在移植后给予外源性IL-10可以使T细胞扩增、促炎因子IFN-γ分泌增加、Th1反应增强从而导致GVHD加重，但移植前输注IL-10则有益于GVHD的防治[37]。另外，有研究发现低剂量IL-10对GVHD具有保护作用，而高剂量的外源性IL-10能够引起aGVHD的发生，其机制可能是IL-10与Th17和CD8+T细胞上表达的IL-10R相结合，使得IL-10抑制效应T细胞增殖及炎症因子分泌的作用可能被Th17和CD8+T细胞所抵消[38]。这些研究表明，在GVHD发病中IL-10通过与Th细胞相互作用可能与IL-10出现的时机和剂量有关，但这仍需要进一步的深入研究验证。
细胞论文范例： 动物所揭示小胶质细胞发育的调控机制
3.结语
迄今为止，GVHD的发病机制尚未完全阐明。近几年，研究发现IL-10在GVHD的发生与发展中起着重要的作用，但在各个研究中IL-10在GVHD发病中作用描述不一，可能与IL-10的多效性有关。微环境、细胞来源和靶细胞、IL-10浓度以及病理状况的不同，IL-10所发挥的免疫调节作用可能也不同。目前对IL-10的作用了解尚不够全面，对其在GVHD发病中的作用机制也有待进一步深入研究。
参考文献：
[1]王栋,朱锋,徐开林.移植物抗宿主病和移植物抗肿瘤效应分离的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2018,26(06):1847-1853.
[2]KimS,SanthanamS,LimS,etal.TargetingHistoneDeacetylasestoModulateGraft-Versus-HostDiseaseandGraft-Versus-Leukemia[J].Int.J.Mol.Sci,2020,21(12):4281-4300.
[3]PishnamazMR,JafarzadehpourE,PishnamazR.RegulatoryTCellsandOcularGraftVersusHostDisease:ANovelTreatmentApproach[J].MedHypothesisDiscovInnovOphthalmol,2018,7(3):119-121.
作者：叶芳，文瑞婷，杨志刚
转载请注明来源。原文地址：http://www.xuebaoqk.com/xblw/6659.html
《白介素10在移植物抗宿主病免疫调节作用中的研究进展》